INTRODUCCIÓN
La genética ha evolucionado de forma significativa y ha dada un gran impulso a nuevas técnicas.
Desde el año 1990, cuando Watson y Crick pusieron en marcha
el Proyecto de Genoma Humano; muchos países como Japón, Canadá, Reino Unido,
Alemania y Estados Unidos tuvieron como objetivo descifrarlo, pues esto les
ayudaría a descubrir el origen del el ADN1.
Con este descubrimiento se halló la existencia de
polimorfismos genéticos, que no son más que formas diferentes de expresión de
un mismo gen en una población, teniendo en cuenta la variabilidad fenotípica de
cada individuo. De allí la el estudio y la aplicaciones que se le ha dado a
este tema es muy importante.
Las aplicaciones del polimorfismo genético son muy amplias
por ejemplo, por un lado esto sirve para explicar el origen de las
poblaciones y su historia evolutiva.
También tiene importancia en las diversas ciencias como la medicina ya que
sirve para el estudio de las diversas enfermedades y en la farmacología sirve
para el origen de la farmacogenética, que estudia las variantes genéticas que
afectan las respuestas a medicamentos.
POLIMORFISMO GENÉTICO
Los factores genéticos de cada
individuo influyen en el medicamento farmacológico de los medicamentos, esto es
lo que llamamos polimorfismo genético. Se han
identificado más de 60
polimorfismos genéticos que afectan el metabolismo
de los fármacos, los cuales han sido los más estudiados por su impacto en esta
disciplina y otros, en genes que codifican para receptores de medicamentos,
transportadores y vías de señalización celular.
1)
Definición
El polimorfismo genético está
definido como una variación de un alelo en un
gen en la entre los individuos de una población (frecuencia 1%
de la población)2,
de modo que para la biotransformación de fármacos existan
diferencias entre cada individuo a la hora de metabolizar la droga.3
2)
Tipos de Polimorfismos Genéticos
Se han
detectado polimorfismos genéticos en más de 30 enzimas con relevancia clínica
que participan en el metabolismo
de los fármacos, algunos de los cuales demuestran diferencias étnicas
sustanciales en la frecuencia de aparición y en las consecuencias fenotípicas
de su respuesta terapéutica como son, la
ampliación del efecto terapéutico, aparición de reacciones adversas, dosis
efectiva incrementada y aumento de las interacciones medicamentosas, entre
otras consecuencias.
- Polimorfismo genético del citocromo P-450
La mayor
parte de los fármacos que son metabolizados en el organismo lo hacen a través
de reacciones de oxidación.
Las
enzimas del citocromo P-450, son hemoproteínas, que se
localizan en casi todos los tejidos de los mamíferos, especialmente en membranas
subcelulares, que incluyen el retículo endoplásmico, la membrana mitocondrial
interna y posiblemente la membrana citoplasmática. En la especie humana se
conocen entre 25 a 30 citocromos P-450.4
Los
citocromos P-450 se denominan con la raíz CYP (Cytocromo P-450) seguida de un
número arábigo que designa la familia, una letra designa la subfamilia y otro
número arábigo que designa forma de P-450. Por ejemplo, CYP-2E1.
Las tres principales familias involucradas en metabolismo
hepático de los fármacos son CYP1, CYP2, y CYP3 (Tabla Nº 01: Isoenzimas del Citocromo P-450),
que metabolizan cerca de 30 ó 40
medicamentos de uso común. Las formas más usadas son las CYP2D6 y la CYP3A4. El
50% del metabolismo oxidativo de los fármacos se produce con la participación
de la subfamilia CYP3. Este grupo enzimático representa el 60% el total del citocromo
P-450, el 30% de todos los citocromos en el hígado y el 70% de los presentes en
los eritrocitos.
- Polimorfismo de la enzima tiopurina S- metiltransferasa (TPMT).
La TPMT es una de las 3 enzimas involucradas en el
metabolismo de la azatioprina y su metabolito activo la 6-mercaptopurina
(6-MP). La TPMT catalizala S-metilización produciendo
la 6-metilmercaptopurina, que es un componente inactivo. La xantina
oxidasa cataliza la oxidación para producir el ácido 6-tioúrico que es inactivo
y la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa (HGPRT) que cataliza la
conversión de la 6-MP a los metabolitos activos de la 6- tioguanina. Por tanto
la azatioprina constituye una prodroga.
El significado del polimorfismo TPMT trasciende
su relación con cualquier fármaco o tipo de fármacos. La tiopurina
S-metiltransferasa probablemente exista en los humanos no para metabolizar un
solo fármaco sino más bien para catalizar la
S-metilación de sustratos endógenos que
no se conocen en la actualidad. Se requieren investigaciones más amplias para
identificar estos sustratos y encontrar el motivo del polimorfismo genético,
las diferencias étnicas de su frecuencia en los genes y su verdadero papel en
la salud y en la enfermedad.5-6
- Polimorfismo de Proteínas Transportadoras de Fármacos.
Las proteínas transportadoras juegan un importante
papel tanto en los procesos farmacocinéticos como en los farmacodinámicos de
los medicamentos. Los miembros de la familia de los transportadores de
membrana, adenosintrifosfato (ATP) son los transportadores, más
extensamente estudiados, que están involucrados en el metabolismo
de los fármacos. Entre estas, tenemos la P-glucoproteína codificada
por el gen ABCB1 (también llamado MDR1). Dos PSN de este gen han
sido asociados con efectos o distribución alterada a los medicamentos.
Un PSN sinónimo en el exon 26 (PSN 3434C T) se ha correlacionado
con un aumento en la biodisponibilidad de la Digoxina en pacientes homocigóticos TT.
- Polimorfismo Genético de Dianas Terapéuticas.
Las variantes genéticas en dianas terapéuticas (por
ejemplo, en receptores) pueden tener también, un profundo efecto en
la eficacia de los medicamentos. Se conocen cerca de 25 polimorfismos de este
tipo, como es el caso de las variantes en la secuencia del gen para
el 2- β adrenoreceptor
que influyen en la respuesta de los 2- β agonistas; de la
araquidonato 5- lipooxigenasa (ALOX5) que afecta la respuesta de los
inhibidores de ALOX5 y de la enzima convertidora de la
angiotensina (ECA), que comprometen la acción protectora de los inhibidores de la
ECA. 7
- El principal aporte del proyecto Genoma Humano en la Farmacología, es la creación de la Farmacogenética.
- El polimorfismo genético es una variación de un alelo en un gen en la entre los individuos de una población.
- Existen diferentes tipos de polimorfismos genéticos son: Polimorfismo genético del citocromo P-450, Polimorfismo de la enzima tiopurina S- metiltransferasa (TPMT), Polimorfismo de Proteínas Transportadoras de Fármacos, Polimorfismo Genético de Dianas Terapéuticas, entre otros.
- Los polimorfismos genéticos metabolizados en el organismo lo hacen a través de reacciones de oxidación son los Polimorfismo genético del citocromo P-450.
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